ASCO18热评│胰腺癌药物进展沙场大点兵，低毒高效方案有待探索-ioncology
编者按：胰腺癌作为“癌中之王”，不仅预后差，可选择的治疗药物也比较有限。令人惊喜的是，今年ASCO上有多项晚期胰腺癌药物治疗相关研究在口头报告环节进行汇报，我们特邀复旦大学附属肿瘤医院虞先濬教授为我们盘点胰腺癌晚期药物治疗的最新进展！
摘要4000：FOLFIRINOX直至进展、FOLFIRINOX维持治疗或吉西他滨/FOLFIRI.3序贯方案在转移性胰腺癌一线治疗的随机2期试验(PRODIGE 35-PANOPTIMOX)
背景：转移性胰腺癌（MPC）预后差，5年总生存率[OS]小于5%。前期试验（PRODIGE4-ACRD11）证明了与吉西他滨方案相比，FOLFIRINOX方案在无进展生存率(6.4 vs 3.3 m；HR：0.47；95%CI：0.37~0.59；p<0.001)和OS(11.1m vs 6.8m；HR：0.57；95%CI：0.45-0.73；p<0.05)方面有6个月的获益，但患者不良反应增加，特别是奥沙利铂相关的累积性周围神经病变。这项随机2期试验目的是评估奥沙利铂“走走停停彭悦先”方案以及替代序贯方案对MPC的疗效。
方法：将患者随机分为6个月FOLFIRINOX(ARM A)、4个月FOLFIRINOX后LV5FU2维持治疗，并在疾病进展时重新开始FOLFIRINOX治疗(ARM B)或吉西他滨和FOLFIRI.3序贯各2月治疗(ARM C)。主要终点是6个月PFS％(H0：30%，H1：45%，Flming)，以便为未来的III期临床试验选择最佳的治疗策略。
结果：2015年1月至2016年11月共入组273例患者(A：91；B：92；C：90)，平均年龄63岁（40~76岁）。A、B、C组中位治疗时间分别为5.1、6.2和4.4个月。3/4级神经毒性发生率A组为10%，B组为19%，奥沙利铂的中位比例在A组为83%，B组为92%。6个月PFS％A组为47%，B组为44%，C组为34%，ORR分别为35%、41%和17%。A、B、C组的mPFS分别为6.3、5.7和4.5个月，A、B、C组的mOS分别为10.1、11.2和7.3个月，B组的首次维持治疗时间中位数为3.3个月(范围：0.03-22.6)常胤。
结论：FLFIRINOX诱导化疗4个月后，用LV5FU2维持治疗MPC是可行和有效的。维持治疗组的重度神经毒性发生率较高，可能是由于累积的奥沙利铂剂量较高车臣仕。
点评
目前转移性胰腺癌的一线化疗方案为吉西他滨联合白蛋白紫杉醇或FOLFIRINOX。FOLFIRINOX三药联合一直是胰腺癌治疗的双刃剑，疗效和副作用无法两全其美。本研究的目的是希望维持治疗能在不减弱其疗效的同时减少奥沙利铂的毒性，应该说结论并没有达到预期的结果。
FLFIRINOX诱导化疗后用LV5FU2维持治疗的ORR、PFS、OS与FLFIRINOX持续治疗的结果无明显差异一粒瘦，这与既往PRODIGE4研究的结果相似。但维持治疗组神经毒性明显提高，与预期相反。这可能由于维持治疗组比持续治疗组的治疗时间长，奥沙利铂使用量也更高，因此维持治疗组的神经毒性并没有减少。
为减少FOLFIRINOX的毒副作用，近年来多个小型II期试验探讨不同改良FOLFIRINOX方案的效果，包括取消5-FU bolus剂量，取消LV剂量，减少伊立替康剂量等，这些II期研究结论均显示改良FOLFIRINOX有相似的疗效，且可以有效减少血液学毒性和非血液学毒性（3/4级神经毒性 0-5.8%）。
因此奥沙利铂的神经毒性不仅与奥沙利铂的累计用量有关，还与患者体力耐受性和其他化疗药物间相互作用有关。而C组没有加入奥沙利铂，用GEM替代，其ORR、PFS、OS均低于前两者，故侧面反映奥沙利铂在胰腺癌化疗中占有重要作用。因此，如何实现低毒高效的治疗仍需要探索。
摘要4004：替莫唑胺或替莫唑胺联合卡培他滨用于晚期胰腺神经内分泌瘤的随机研究：ECOG-ACRIN癌症研究组(E2211)试验
背景：晚期胰腺神经内分泌肿瘤(pNETs)能达到肿瘤缓解的治疗方案不多，生长抑素类似物、依维莫司和舒尼替尼能够延长患者的PFS，但缓解率低（RRs）。回顾性和小规模前瞻性研究表明，以替莫唑胺为基础的治疗方法可能具有活性，且替莫唑胺联合卡培他滨(TC)有高RRs和相对更长的PFS。然而目前还没有相关随机前瞻性研究公布，这项试验是为了确定TC联合方案的疗效。
方法：E2211是一项比较TC(T 200 mg/m2 po qd，10~14天；C 750 mg/m2 po，1~14天)和T(200 mg/m2 po qd，1~5天)用于晚期胰腺神经内分泌肿瘤（pNETs）的随机对照II期试验。筛查标准包括：转移性或不可切除性，低/中级别{NET，在前12个月内进展，且之前没有接受过T、C、DTIC或5-Fu治疗。主要终点为PFS,次级终点为总生存期(OS)、RR、安全性和采用免疫组织化学和启动子甲基化方法评价的MGMT预测值。该研究至少保证81%的效能，预计中位PFS为9个月和14个月(风险比0.64)，进行双边对数秩检验，显著性水平0.20。
结果：2013年8月至2016年3年间在66个US研究中心共入组144例患者，随机分配至T(n=72)或TC(n=72)组，中位年龄62岁；女性44%。TC组的mPFS为22.7个月固瑞齿科，T组为14.4个月(HR=0.58，p=0.023)，超过预先规定的效能值。T组mOS为38.0个月，TC组未达到(HR=0.41，p=0.012)。中位随访29个月。RR数据将在会期公布。联合方案显示耐受性良好，AES发生率在预期范围。
结论：在E2211中，与单纯T相比，TC对晚期中低分级pNET患者的PFS和OS有改善，这是目前为止pNET患者最长PFS的前瞻性随机试验。
点评
神经内分泌瘤的药物治疗目前仍有发展的空间。对于中低分级的转移性pNET（G1,G2），生长抑素类似物、依维莫司和舒尼替尼有改善PFS的作用，但终期研究结果并不能全部转化为OS的获益。替莫唑胺联合卡培他滨的化疗方案既往认为在高级别pNET（pNET G3）中有效，或用于NEC G3的二线选择。
本研究将替莫唑胺联合卡培他滨应用于pNET G1、G2的患者，且观察到了很好的效果，其PFS超过了Octreotide LAR的14.3个月野战奇兵，依维莫司的11个月，舒尼替尼的11.4个月，以及PRRT的14-18个月，也超过了预设的效能值。同时，在患者选择性中师恩如歌 ，生长抑素类似物、依维莫司和舒尼替尼的研究在入组患者Ki67水平上都有很大考量，相比之下，替莫唑胺联合卡培他滨对于pNET的分化程度要求不高，这也放宽了它的适应证。很期待此研究的患者基线特征和AE、RR数据。
MGMT对替莫唑胺的效疗判断仍处在争议中，此研究的结果也可以进一步加以讨论。此研究为晚期pNET患者的治疗新选择提供了充分的证据。但考虑到中低分级pNET是一个病程进展较缓慢的肿瘤，那么联合化疗的持续时间要多长适合？是否需要持续用药直至病情进展？联合化疗的长期AE能否耐受？这些问题也是今后需要进一步探索和解决的。
（撰稿 复旦大学附属肿瘤医院 刘亮 高鹤丽 虞先濬）
专家简介
虞先濬教授，主任医师，博导，上海市胰腺肿瘤研究所所长，复旦大学胰腺肿瘤研究所所长，复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科主任，国家杰出青年科学基金获得者，国家科技部中青年科技创新领军人才，上海市领军人才，中国抗癌协会胰腺癌专业委员会候任主任委员，CSPAC中国胰腺癌多学科协作组组长，中华医学会外科学分会胰腺外科学组委员，中国医师协会胰腺病专业委员会委员。主持国家自然基金中德国际重点合作项目1项、国家自然科学基金面上项目3项，省部级项目7项，总计获得科研经费3000余万元。在JCO、Ann Surg、Cell Res、CCR、Oncogene、BJS、Surgery等国际权威期刊发表SCI论文80余篇，总IF＞300，单篇论著最高IF：24.01。
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（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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