Better? 以GLP~1激动剂为例 何为Me-药事纵横
前言：目前国内新药研究正如火如荼的开展着，但First in Class的项目非常少，绝大部分都是Me Too或Me Better的。在立项或项目启动时，很多人都是抱着做Me Better甚至Best in Class的雄心的。随着项目的进展，遇到的难题越来越多，或者是对项目的特点认识不够深入，最后做成了Me Too甚至是Me Worse。本文以GLP-1激动剂类药物研发为例，说明什么是Me Better。
一、已上市GLP-1激动剂及其销售额
目前，全球范围内已经上市GLP-1激动剂已经有7款，如表1所示，各产品销售额见图1。分析其上市时间及销售额可知，第一个上市的是艾塞那肽，年销售额$3亿左右，而第二个上市利拉鲁肽年销售却高达$30亿。另外，同在2014年上市的阿必鲁肽和度拉鲁肽销售额也差距巨大，度拉鲁肽2016年的销售额接近$10亿，而阿必鲁肽却不到$0.5亿，一个天上，一个地下，同是一个班级的，为何销售额差异如此之大呢？这自然是跟每个产品的疗效和安全性密不可分的。
表1.已上市GLP-1激动剂类药物
图1.全球GLP-1各品种的销售额（亿美元）
1艾塞那肽 Byetta
艾塞那肽是全球首个获批上市的GLP-1药物，2005年获FDA批准用于改善使用二甲双胍和磺酰脲类药物不理想的2 型糖尿病患者的血糖控制。每天皮下注射两次，每次10μg，连续用药24周后HbA1c降低0.9%，此外平均体重降低2.9 kg。与其他降糖药相比，该产品最大的优点就是降糖的同时还可降低体重，上市后也迅速放量了，在2007年达到其销售峰值约$10亿，但随着其胰腺炎风险不良反应报告病例的增多，FDA于2008年要求Amylin修改说明书，增加关于胰腺炎风险的提示，Byetta的销售额随之出现下滑。此外，由于艾塞那肽半衰期只有2.4小时，一天需要注射两次，患者顺应性不好，其销售额在利拉鲁肽上市后再进一步下滑。
2利拉鲁肽 Victoza
利拉鲁肽是全球第二个获批的GLP-1药物，于2010年上市。利拉鲁肽半衰期为13小时，一天只需给药一次，给药1.8mg的降糖效果显著优于艾塞那肽，降体重效果相当，也跟艾塞那肽一样有增加胰腺炎的风险。与艾塞那肽不同的是，利拉鲁肽可显著降低心血管死亡率风险。更好的降糖效果及更好的患者顺应性，再加上心血管获益，使得利拉鲁肽迅速放量，在度拉鲁肽和阿必鲁肽上市后，其销售额仍不断攀升，2017年为$38亿。
除了作为降糖药，诺和诺德还将利拉鲁肽开发为减肥针Saxenda，并于2014年获FDA批准上市，2016年销售额为$1.1亿。
随着利拉鲁肽上市后用药数据的不断积累，诺和诺德在分析数据时发现利拉鲁肽另一优势，随即申请增加适应症，2017年获FDA批准用于降低2型糖尿病合并心血管疾病患者的主要不良心血管事件风险。
图2.利拉鲁肽QD 1.8mg对比艾塞那肽bid 10μg的治疗效果
3艾塞那肽长效制剂 Bydureon
针对Byetta需要一天注射两次的缺点，Amylin开发了艾塞那肽微球，以提高患者顺应性，赢回市场。看到利拉鲁肽的大卖，Amylin自然是不甘心的，故在临床研究中与利拉鲁肽做了头对头的对比，只可惜结果显示艾塞那肽微球的降糖和降体重效果都不如利拉鲁肽。此外，心血管方面，虽然有降低所有原因致死的死亡率的趋势，但无奈没有统计学差异。不过由于Bydureon是一周注射一次，胃肠道不良反应率也比利拉鲁肽低，于2012年上市后其年销售额还是缓慢增长到了7亿美金。
图3.艾塞那肽长效制剂QW 2mg对比利拉鲁肽 QD 1.8mg的降HbA1c效果
图4.艾塞那肽长效制剂QW 2mg对比利拉鲁肽 QD 1.8mg 的降体重效果
4利西那肽 Adlyxin
赛诺菲公司最早于2013年2月向FDA递交了利西那肽的NDA，虽然EMA在同月批准了利西那肽，但赛诺菲公司却于同年9月宣布撤回了NDA申请，直至2015年才重新申请国广一叶，2016年7月终获批准，商品名Adlyxin。临床试验结果显示利西那肽20 μg QD的降糖和降体重效果都稍弱于艾塞那肽10μgBID，未增加心血管不良事件的风险，但没有心血管获益。赛诺菲在开发利西那肽和甘精胰岛素的复方制剂，已公布的临床试验结果显示复方的降糖和降体重效果也不如度拉鲁肽和索玛鲁肽。
5阿必鲁肽 Tanzeum
不管是一天两次的艾塞那肽还是一天一次的利拉鲁肽，注射频率还是比较高的，后开发的产品有超越的可能。利拉鲁肽的成功朱谌之 ，给足了后来者希望和挑战的冲动。阿必鲁肽与利拉鲁肽也进行了头对头的临床研究，悲催的是GSK花钱证明了利拉鲁肽的优异。研究结果显示阿必鲁肽的降糖效果不如利拉鲁肽，降体重效果更是GLP-1类药物中最差的，用药32周平均体重只降了0.6kg。毕竟降糖效果没有显著差异，再加上是一周一次的，阿必鲁肽于2014年还是获得FDA批准上市了。这样的临床表现，大卖是不用奢望了，只愿能收回研发成本，但随后上市的产品让这种愿望也成为了幻想。
图5.阿必鲁肽QW 50mg对比利拉鲁肽 QD 1.8mg的降体重效果
6度拉鲁肽 Trulicity
度拉鲁肽也是2014年获批上市的GLP-1类降糖药，一周一次。与阿必鲁肽不同的是，度拉鲁肽非劣于利拉鲁肽，二者的降糖效果是一模一样的，降体重效果相当，不良反应相当。由于注射频率大幅减少，刘冠廷顺应性更好，度拉鲁肽上市后销售额节节攀升，2016年约为$10亿，2017年约为$20亿。好日子总是短暂的，而竞争是无时不在的，还在畅想度拉鲁肽未来的时候强劲的对手——索玛鲁肽上市了。
图6.度拉鲁肽QW 1.5 mg对比利拉鲁肽 QD 1.8mg的治疗效果
7索玛鲁肽Ozempic
诺和诺德作为糖尿病领域的领先者，自然是深知利拉鲁肽一天注射一次的不利的。在利拉鲁肽上市后也是马不停蹄地开发其二代产品，而且是两条腿走路，一边开发利拉鲁肽的长效制剂，一边对利拉鲁肽进行结构优化。索玛鲁肽就是利拉鲁肽升级版本，同时兼顾长效与活性。因为索玛鲁肽优异的表现，诺和诺德在2012年就宣布终止开发利拉鲁肽长效制剂，在2017年获FDA批准上市前，已完成的临床试验结果显示索玛鲁肽的降糖和降体重效果显著优于西格列汀、甘精胰岛素和艾塞那肽长效制剂Bydureon。上市后，继续完成了与度拉鲁肽头对头的临床研究，结果再次证明了索玛鲁肽傲人的降糖和降体重效果岸优太。这么强大的降糖效果，会不会低血糖呀？完全不用担心，单用索玛鲁肽没有发生严重的低血糖，低血糖发生率跟安慰剂相当，与磺脲类药物或胰岛素合用时低血糖风险会增加，可能需要降低磺脲类药物或胰岛素的剂量。此外，索玛鲁肽跟利拉鲁肽类似，在心血管方面也有获益，通过两年治疗，跟安慰剂组相比，心血管高风险2型糖尿病患者主要不良心血管事件减少了26%。
看到索玛鲁肽这么强悍的临床效果，还在开发的GLP-1激动剂出路在哪呢？一个月注射一次是不是还有希望？你可能想多了，因为不喜欢注射的患者很快就能用上口服GLP-1激动剂了——口服索玛鲁肽预计2019年就申报上市了。虽然口服索玛鲁肽的生物利用度很低1~2%，一天14mg，但口服索玛鲁肽的降糖和降体重效果还是完胜了西格列汀、利拉鲁肽、恩格列净。
图7.索玛鲁肽对比安慰剂、西格列汀、艾塞那肽、甘精胰岛素的治疗效果
表2.索玛鲁肽对比度拉鲁肽的治疗效果二、Me Too 还是Me Better
在项目推进过程中，我们经常会比较候选化合物和参比之间的差异，很多同行描述其项目优势时经常会出现以下几种情况：
1.候选化合物的生物利用度比较高，是参比的2倍；
2.候选化合物的半衰期比较长，T1/2是参比的2-3倍；
3.候选化合物的药效较强，起效剂量是参比的1/3，临床给药剂量是参比的1/3。
诸如此类的优势很多，据此就认为找到了一个更好的化合物。对比GLP-1激动剂，我们会发现获得市场认可的产品都是比前一个产品有显著的不同的，而不是微小的改善。
利拉鲁肽的半衰期约为13个小时，是艾塞那肽的5倍，导致注射频率由一天两次变为一天一次，而度拉鲁肽和索玛鲁肽的半衰期分别为5天和7天，注射频率再降为一周一次。在美国，不管是口服还是注射，患者更能接受的给药频率是一天一次，一天两次或三次是不能接受的。在新药开发早期，若是谈及半衰期长短，是需要跟给药频率连续在一起的，半衰期需延长到给药频率显著减少才有临床意义，而且是合适的给药间隔，如一天一次、一周一次、两周一次、一个月一次等。
对于药效强度，在化合物筛选阶段是需要尽力提高作用强度，但到候选化合物确认阶段或者更后期时脱离安全窗谈药效是没有意义的。对于临床用药，患者不会比较不同药物间有效成分的多少，而更关注的是治疗效果和不良反应。如果改变药效强度没有导致临床服用的片剂个数或胶囊个数减少，对患者顺应性没有任何影响。与艾塞那肽相比，利拉鲁肽的效能无疑是差的，一天需要1.2或1.8mg，而艾塞那肽一天只用10μg或20μg，但利拉鲁肽在患者可耐受的情况下达到的治疗效果更好，患者获益更多。故在评价候选化合物的优势时更应该关注安全窗和可达到的最大效应。
同样地，在化合物筛选阶段是需要关注其生物利用度，但生物利用度只是成药性的一个方面。在评价候选化合物的优势时，需进行综合分析，理想的药物是具有合适的给药剂量和给药间隔、平衡的药物处置途径、药物-药物相互作用风险低及没有反应性代谢产物等。
对于生物利用度，一般认为大于20%是比较合适的。因为生物利用度低一方面会导致给药剂量高，API耗用多，增加生产成本高；另一方面药物吸收或代谢的影响因素多，导致血药浓度不可控而影响其有效性和安全性。若能解决这些问题，确保临床上用药还是安全有效的，即使生物利用度也是可以继续推进的，如口服索玛鲁肽。诺和诺德在开发口服索玛鲁肽时最担心的是恶心、呕吐等胃肠道不良反应增加，结果显示口服与皮下注射的胃肠道不良反应率是相当的，患者因不耐受而退出治疗的比例与皮下注射也相当，故继续推进了，并通过控制索玛鲁肽的条件减少药物吸收或代谢的影响（空腹6小时后服药，服药半小时才能进食）。
通过对已上市GLP-1激动剂的分析，我们还可以发现受追捧的药物都是有明显优势的。与艾塞那肽相比，利拉鲁肽不仅在减少了给药频率的情况下获得同样的降糖和降体重效果，更重要的是减少免疫原性同时还有心血管获益。艾塞那肽只有53%的氨基酸系列与人GLP-1同源，抗体检出率高，约3%患者连续用药后药效降低或无效艾微儿，而利拉鲁肽97%的氨基酸系列与人GLP-1同源，抗体检出率低并且对药效没有影响。与利拉鲁肽和每周一次艾塞那肽相比，真实世界数据显示患者接受度拉鲁肽治疗的依从性更好及坚持治疗的时间更长且可达到更低的HbA1c水平。与度拉鲁肽相比，索玛鲁肽降糖和降体重效果更好，获得HbA1c≤6·5%的患者比例比度拉鲁肽多20%。
尽管如此，但由于度拉鲁肽比索玛鲁肽早3年上市，这样的优势也不足以让已使用度拉鲁肽的患者改用索玛鲁肽，故诺和诺德选择继续开发口服索玛鲁肽，以期后来居上吧。反观利西那肽和阿必鲁肽，由于跟先前已上市的产品相比没有特别亮眼之处，所以得到的市场份额少得可怜，以致连研发成本都不一定能挣回来。还有国内正在开发的10来个利拉鲁肽生物新药及一堆艾塞那肽修饰物，研发者们或许应该看看已上市GLP-1激动剂的临床试验设计，仅心血管安全性评价这一试验就需要上万名受试者。如此高的临床成本，还能有多大价格优势？及早止损也不失为明智的选择。
综上所述，凡是商业上获得成功的新药在临床上都是有“显著优势”的，而“好一点点”的药物很难在激烈的市场中有立足之地。Me Better 是 Significant Better 而不是A Bit Better。
参考文献
1.Buse JB1, Rosenstock J, Sesti G, etc. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel-group, multinational, open-label trial (LEAD-6).Lancet.2009 Jul 4;374(9683):39-47.
2.Buse JB1, Nauck M, Forst T,etc. Exenatide once weekly versus liraglutide once daily inpatients with type 2 diabetes (DURATION-6): a randomised,open-label study. Lancet.2013 Jan 12;381(9861):117-24.
3.Rosenstock J1, Raccah D, Korányi L,etc. Efficacy and safety of lixisenatide once daily versus exenatide twice daily in type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: a 24-week, randomized古巴英雄, open-label, active-controlled study (GetGoal-X).Diabetes Care.2013 Oct;36(10):2945-51.
4.Pratley RE, Nauck MA, Barnett AH, etc. Once-weekly albiglutide versus once-daily liraglutide in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on oral drugs (HARMONY 7): a randomised, open-label, multicentre, non-inferiority phase 3 study.Lancet Diabetes Endocrinol.2014 Apr;2(4):289-97.
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广而告之
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