CDX2在消化道肿瘤中的前世今生-消化界
摘要：CDX2是一种肠特异性的核转录因子，是肠上皮形成和分化的关键调节蛋白。在消化道肿瘤中主要表达在小肠及结直肠，作为肿瘤原发部位的鉴别指标。随着研究深入，发现CDX2在结直肠癌中可发挥抑癌作用并与患者的分子病理特征及预后相关。CDX2与非肠源消化道上皮的肠化生及肿瘤发生相关，但在一定程度上也显示出肿瘤抑制作用。总体来说，CDX2作为消化道肿瘤诊断、鉴别诊断和评估预后有重要的应用价值。
CDX2是一种肠特异性的核转录因子，是尾型同源框基因（cadual type homeobox gene）家族中的一员，主要表达在哺乳动物中，在胚胎早期决定组织器官的发生、胎盘及相应器官前后极性的形成及诱导细胞分化。CDX2基因全长22～23kb，位于13号染色体，由3个外显子和2个内含子构成，CDX2蛋白包含311个氨基酸，通过螺旋-环-螺旋的方式结合于DNA的相应区域，以转录因子的形式调节DNA的表达。人CDX2蛋白主要表达于小肠及结肠，是肠上皮形成和分化的关键调节蛋白，并与细胞增殖、粘附、转移、肿瘤发生等多种基因的表达有关。
CDX2在食管和胃黏膜中的作用
CDX2是肠上皮分化的调节蛋白，在正常的食管及胃黏膜中极少表达，但是CDX2的异位表达与食管和胃的肠上皮化生、黏膜慢性炎症及腺癌密切相关。肠上皮化生的胃活检标本中免疫组化显示CDX2强阳性，并且在肠化生向不典型增生转化的过程中CDX2表达并不会消失，而经CDX2转染的小鼠中肠上皮化生及胃癌发生率提高，尤其是肠型胃癌组织中CDX2的表达也明显增加。所以CDX2在胃、食管的异源性表达，可能与该部位肠上皮化生和恶性转变有关。
虽然CDX2是胃及食管中肠上皮化生的始动因素，但CDX2表达阳性的胃癌患者生存明显占，CDX2表达缺失则是胃癌患者的不良预后因素。并且CDX2在食管腺癌及肠型胃癌中的表达却较化生上皮明显减少。所以总体来看，虽然CDX2表达促使非肠源消化道上皮的肠化生，但在肿瘤发生发展过程中可能发挥肿瘤抑制作用。在胃癌细胞系中DNA甲基转移酶1与CDX2表达水平相关，通过抑制甲基转移酶活性促使CDX2表达增加，随后可观察到细胞增殖受抑及凋亡加速。不仅如此，CDX2表达可抑制胃癌细胞的侵袭和转移，下调PTEN的表达媚骨之姿，抑制Akt激活，抑制胃癌细胞的上皮间叶转化。并且CDX2还在一定程度上参与了DNA修复过程，具体机制有待进一步研究。
CDX2与壶腹部肿瘤的关系
壶腹部肿瘤非常罕见，约占全部消化道恶性肿瘤的0.5%，其中绝大多数为腺癌。因其位于胆总管、胰管、胰胆管汇入十二指肠处，解剖部位的复杂性使肿瘤来源难以判断，联合CDX2的免疫组化标志物很好的解决了这一难题都市进化眼。基于上皮来源，壶腹部腺癌分为肠型和胰腺胆管型两种亚型百鬼集。肠型壶腹部腺癌由肠上皮经过腺瘤—不典型增生—腺癌途径发展而来，胰腺胆管型来源于胆管或胰腺导管内皮细胞。单纯的形态学分类很大程度上不能满足诊断的需求，传统免疫组化标志物CK7和CK20并非特异性表达于胰腺胆管上皮或肠上皮。近来，CDX2、MUC1和MUC2的应用提高了壶腹部肿瘤的诊断的敏感性和特异性。CK20/CDX2/MUC2之一阳性伴MUC1阴性或CK20/CDX2/MUC2均阳性高度提示肠型壶腹部肿瘤，胰腺胆管型则表现为MUC1阳性伴MUC2和CDX2阴性。
CDX2不仅可用于鉴别壶腹部肿瘤的来源，而且与肿瘤的预后相关新中国影都。既往研究已显示胰腺胆管型肿瘤的预后明显差于肠型（5年生存率分别为48%和73%），近来CDX2阳性与壶腹部肿瘤良好预后的相关性逐渐得到证实。并且胰腺胆管型壶腹部肿瘤对吉西他滨治疗相对敏感，而肠型（CDX2阳性）腺癌多采用以氟尿嘧啶为基础的化疗方案，提示壶腹部肿瘤的免疫组化分型不仅存在诊断价值，在治疗方案选择和预后评估方面也有重要的意义。
CDX2与结直肠腺癌关系
CDX2表达见于超过80%结直肠癌组织中，回盲部阳性率最高，随着向远端结直肠扩展表达率逐渐下降。CDX2在胃肠道肿瘤中相对特异的表达，使其可以作为鉴别肿瘤原发部位的标志物。细胞角蛋白是传统的上皮细胞的标志物，CK7常表达于导管及腺上皮，CK20见于胃肠道上皮、尿路上皮及Merkel细胞。所以CK7和CK20是常用的鉴别乳腺癌、卵巢癌和肺癌等原发肿瘤同结直肠癌的标志物。当CK7和CK20无法帮助鉴别的情况时，CDX2会提高诊断的准确性。此外对于分化良好的转移性神经内分泌肿瘤，运用包含CDX2的免疫组化检测标志可以帮助区分胃肠道、胰腺及肺等原发部位。今年最新发表的研究显示CDX2鉴别原发性乳腺印戒细胞癌及转移性胃肠道肿瘤的敏感性为72%黄雨桐，特异性可达100%。值得注意的是CDX2在卵巢黏液性腺癌、膀胱腺癌、子宫内膜腺癌等组织中偶可表达农家药膳师，因此在原发性膀胱腺癌和转移性结直肠癌中不能单独以CDX2的表达作为主要鉴别依据虫噬天下 。
CDX2虽表达于大多数结直肠癌组织中，但其可能作为结直肠癌发生发展过程中的肿瘤抑制基因发挥作用。既往研究显示CDX2纯合缺失将导致生长期小鼠死亡，杂合缺失则易导致错构瘤性息肉及管状腺瘤的形成。已知Wnt信号传导途径在肠上皮的增殖与分化中也发挥着重要的作用，结直肠癌中Wnt信号通路激活伴SOX9高表达时，CDX2的表达却明显下降或者缺失。野生型小鼠中Wnt通路下游β-catenin/TCF转录活化的阻断可能与CDX2对肿瘤的抑制有关。所以说CDX2在结直肠癌发生发展过程中通过与多种信号途径发生作用，总体表现出一定的肿瘤抑制作用。山岸秀匡
CDX2表达的下降或缺失与结直肠癌的临床分子病理学特征明显相关。微卫星不稳定结直肠癌中CDX2表达下调且常与PMS2缺失相伴，CpG岛甲基化、肿瘤组织低分化、BRAF V600E突变也与CDX2低表达相关三部六病。而且CDX2在肿瘤的进展过程中的不同区域有明显的表达差异，在高度异型性的区域或肿瘤浸润前缘CDX2表达显著下降。其核染色的阳性率明显低于周围正常黏膜和异型小的区域。在大细胞低分化的结直肠癌中CDX2表达也明显低于高分化的结直肠癌。近年来，CDX2再次进入研究者的视野很大程度上来源于其在结直肠腺癌预后及治疗方案选择上的作用。2016年新英格兰杂志的文章指出CDX2在II和III期结直肠癌中有明确的预后价值，表达阳性患者的5年生存率远高于CDX2阴性患者（6.9%vs93.1%，P=0.002）盈科数码 ，并且II期CDX2缺失结直肠癌术后患者接受辅助化疗会带来5年无病生存期的提高。由此看来，CDX2表达也应该纳入结直肠癌的治疗及评估体系，与微卫星状态、RAS和BRAF突变等作为常规检测及评估指标。
总结
CDX2是一种肠特异性的核转录因子，起初作为鉴别肿瘤原发部位的标志物应用于临床。随着研究深入，CDX2与消化道肿瘤及肠上皮化生的关系逐渐被揭示。CDX2参与食管及胃黏膜的肠上皮化生及恶性转变，但CDX2缺失却是胃癌的不良预后因素，并且在细胞系中CDX2过表达可抑制胃癌细胞的增殖及侵袭。对于壶腹部肿瘤，CDX2阳性是肠型肿瘤的标志物，且代表了良好的预后。在治疗方案选择上，CDX2阳性的肠型肿瘤多以氟尿嘧啶为基础，而CDX2阴性的胰腺胆管型壶腹部肿瘤优先选择吉西他滨。CDX2最初应用即为鉴别肿瘤的原发部位，联合CK7、CK20和CDX2的免疫组化标志物能提高结直肠腺癌诊断的准确性。虽然CDX2表达于绝大多数结直肠腺癌，但其作为结直肠癌发生发展过程中的肿瘤抑制基因发挥作用，并且CDX2表达的下降或缺失与结直肠癌微卫星不稳定、CpG岛甲基化、肿瘤组织低分化、BRAF V600E突变有关。CDX2在II和III期结直肠癌中有明确的预后价值，表达阳性患者的5年生存率远高于CDX2阴性患者，并且II期CDX2缺失结直肠癌术后患者接受辅助化疗会带来5年无病生存期的提高。综上所述，随着精准医疗和分子分型的发展，CDX2可能会成为消化道肿瘤的常规检测指标纳入诊疗及评估体系。
来源：北京大学肿瘤医院消化内科
作者：张静 王晰程
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